Notre conversation avec l’homme qui a aidé à développer CRISPR

Rédigé le 29 mars 2017 par | Nouvelles technologies Imprimer

Nous avons publié lundi la première partie de notre entretien avec George Church, professeur de génétique à l’école de médecine de Harvard. Il est l’un des acteurs du développement de la technologie CRISPR, qui est sans doute la découverte la plus importante dans le domaine des biotechnologies dans ce siècle.

En avril, des scientifiques chinois ont annoncé avoir édité les gènes d’embryons non-viables. En novembre, des chercheurs britanniques ont dit avoir réussi à traiter une fillette d’un an atteinte de leucémie en utilisant des lymphocytes T modifiés génétiquement. Selon vous, ces nouvelles vont-elles dans le bon sens ?

Vous parlez de deux choses différentes. [Pour ce qui est de] l’édition des lymphocytes T, l’édition peut servir à traiter des patients atteints du SIDA, de leucémies ou de divers cancers. On peut faire en sorte que les lymphocytes T injectés semblent moins étrangers pour limiter les rejets et leur permettre de faire leur travail : tuer le cancer.

Je pense que c’est sans doute une assez bonne nouvelle. Des vies peuvent être sauvées. Mais il faut attendre le feu-vert de la FDA, comme pour tous les autres traitements.

En somme, il faut faire preuve du même niveau de précaution que d’habitude. Il n’est pas nécessaire de faire passer de nouvelle loi. Il suffit de s’assurer que les traitements contre la leucémie sont testés. Il ne faut pas se précipiter.

Pour ce qui est des travaux chinois, beaucoup s’interrogent sur leur légalité. Ils sont parfaitement légaux dans la plupart des pays du monde, notamment aux Etats-Unis ou en Angleterre. Ils n’ont rien fait qui sorte de l’ordinaire. Ils ont utilisé des embryons triploïdes, qui sont pour ainsi dire un déchet de la médecine reproductive, mais ils auraient pu utiliser des embryons diploïdes. Il n’est cependant pas légal d’appliquer une nouvelle technologie médicale dans la population générale sans autorisation du gouvernement.

On décrit parfois la Chine comme ayant des réglementations très tolérantes, peu strictes. Ce n’est pas le cas. Les réglementations chinoises ne sont pas floues. Je ne comprends pas comment les gens peuvent s’imaginer le contraire. Ils ont mis fin à toutes les recherches génétiques dans le pays entier en un claquement de doigts, ce qui serait quasi-impossible dans d’autres pays. Cela concerne l’analyse génétique, et pas seulement la thérapie génique. La Chine est tout sauf un Etat laxiste.

Votre question est de savoir si l’on va dans le bon sens. Là encore, il faut se demander spécifiquement : qu’essayons-nous de guérir ? On peut penser que les chercheurs souhaitent traiter ou, mieux encore, prévenir nombre de maladies dont nous avons parlé.

Nous l’avons dit : la modification des spermatozoïdes pour lutter contre la maladie de Tay-Sachs, qui tue des enfants de quatre ans et peut provoquer des dommages psychologiques considérables dans les familles touchées, semble être une bonne méthode pour diminuer le nombre d’interruptions médicales de grossesse et améliorer la santé des enfants.

Vous avez parlé plus tôt de la controverse concernant le développement de la technologie CRISPR-Cas9 : qui y est parvenu en premier ? Vous avez contribué de manière significative à ce développement, mais vous n’êtes pas le nom le plus souvent cité. Pouvez-vous nous en dire plus ?

Mon groupe a obtenu un certain nombre de brevets sur la technologie CRISPR. Nous avons été l’une des trois premières équipes en position. Je suis content que nous ne soyons pas impliqués dans le litige. Personne ne remet nos brevets en question, ce qui pourrait vouloir dire que notre valeur ajoutée est reconnue et unique.

Deux autres groupes sont impliqués : celui de Jennifer Doudna, et celui de Feng Zhang. Jennifer a trouvé un moyen de découper l’ADN et apporté des preuves dans un système sans cellules, avant d’émettre une hypothèse quant au fonctionnement possible dans les cellules humaines.

Ensuite, notre groupe et celui de Feng Zhang ont montré comment utiliser cette technique pour une édition génomique précise, c’est à dire comment procéder à des recombinaisons homologues. Au final, veut-on récompenser un protocole prophétique mais qui n’a pas été mené à son terme, ou le protocole en tant que tel, qui aboutit à une édition génomique précise ?

Au moment de la publication de tous les articles concernés, en janvier 2013 – tous les groupes ont publié le même mois – un seul groupe avait été en mesure d’effectuer des recombinaisons homologues sur des cellules souches humaines : le nôtre. Et un seul groupe avait l’ARN guide qui s’est avéré être celui utilisé par tous : le nôtre.

Le groupe de Feng Zhang avait effectué des recombinaisons homologues et de l’édition génomique précise sur les cellules humaines, mais n’avait pas encore modifié de cellules souches, ni développé le bon ARN guide.

Le groupe de Jennifer n’a fait que des découpes, sans recombinaison homologues, et n’avait pas le premier ARN guide, je le répète. C’est ce qui a été prouvé publiquement à l’époque.

Dans la plupart des domaines, de nombreuses inventions sont nécessaires à la pratique – la pratique dans des conditions réelles. Ce domaine-ci ne fera sans doute pas exception. Nous avons déjà obtenu certains [brevets] qui ne sont pas contestés, ceux-ci seront précieux.

Pour faire un téléphone mobile, il faut des milliers de brevets. Ce brevet [CRISPR] attire tous les regards, mais je ne pense pas que son impact financier sera énorme. Il se pourrait que je me trompe.

Les trois entreprises qui se sont lancées dans la thérapie génique sont toutes basées à Cambridge (dans le Massachussetts), et elles n’interfèrent pas vraiment les unes avec les autres. La question est entièrement académique et ne fait que diviser différentes universités.

Il y a d’autres entreprises qui fournissent des outils, et des entreprises qui fournissent des greffes, comme eGenesis ; aucune d’entre elles ne semble s’inquiéter particulièrement de cette tempête dans un verre d’eau.

Les différentes universités sont donc à la lutte pour une question de prestige ?

Non, je pense que c’est inexact. Le bureau des brevets a effectué une procédure formelle. Les universités lui répondent.

Ce ne sont pas des universités, ni des gens, qui se traînent mutuellement en justice : le bureau des brevets dit simplement : je vois qu’il y a des interférences, deux articles ont été publiés à peu près en même temps. L’un, plus prédictif, était un peu en avance sur l’autre, qui était le premier à mettre la technologie en pratique. Nous allons devoir prendre une décision… Je pense qu’au final, chaque groupe obtiendra un brevet, et des droits.

Il y a souvent de petits conflits pour déterminer qui a eu l’idée en premier. L’un dit « j’y ai pensé, mais je ne l’ai pas fait », l’autre « je l’ai fait, et j’ai dû affiner la technique pour que le tout fonctionne. » Au final, les deux seront récompensés dans une certaine mesure.

Actuellement, la question est de savoir qui a déposé le brevet en premier. C’est ainsi que les choses se déroulent dans le reste du monde, et ce depuis un certain nombre d’années… les Etats-Unis ont rattrapé les autres pays à peu près au moment de la publication des articles.

Vous dites que les bénéfices financiers seront minimes pour les différents groupes ?

Je pense que le secteur connaîtra une croissance exceptionnelle. Beaucoup de richesse sera créée par ces petites entreprises de Cambridge. Mais je ne pense pas qu’elles se mettent mutuellement des bâtons dans les roues. Pour l’instant, pour autant que nous sachions, elles ne travaillent pas sur les mêmes thèmes.

Le véritable objectif d’un brevet, c’est d’obtenir un monopole limité sur le ou les produits que vous fabriquez. Je ne pense pas que ces différents candidats fabriquent le même produit. Même si elles créent des milliards de dollars de valeur, si chacune des trois entreprises met au point une dizaine de produits différents et qu’aucun de ces produits ne fait double-emploi avec un autre, il n’y aura pas de procès, peu importe les brevets obtenus ou non.

Avez-vous d’autres projets en cours au laboratoire Church ? Il me semble que vous cherchez aussi à prolonger la vie humaine ?

Oui… enfin l’idée est plutôt de renverser le processus du vieillissement. Le problème est d’obtenir une autorisation de la FDA pour cette idée d’un prolongement de la vie. Si vous souhaitez pouvoir écrire, sur l’emballage de votre traitement « prolonge la vie de 20 ans », il faudra effectuer une étude sur 20 ans. Par contre, il est possible d’obtenir des preuves de la réversibilité du vieillissement sur des animaux puis sur des humains en quelques semaines – en prouvant une amélioration du tonus musculaire, du temps de réaction, de la cognition etc.

Les exemples de rajeunissement ne sont pas rares dans des expérimentations animales, avec des résultats assez convaincants. Il en existe sans doute d’autres que je ne connais pas. Nous choisissons d’utiliser la thérapie génique parce que c’est une méthode dont l’efficacité-coût est supérieure entre l’idée et le traitement. Si vous avez une idée et que vous savez quels sont les gènes impliqués, vous pouvez développer un traitement. Les essais précliniques sont en cours sur les animaux pour des dizaines d’entre eux.

Vous expliquez que le vieillissement humain est l’une des premières causes de maladies. Etant donné que votre principal objectif est de lutter contre la maladie, lutter contre le vieillissement est une manière facile d’y parvenir.

Oui. Dans les pays industrialisés, environ 90% des gens meurent de maladies qui n’affectent pas les moins de 20 ans.

Dans les pays en développement, le problème est légèrement différent : les gene drives pourraient y être utiles pour lutter contre le paludisme et d’autres grandes maladies. Mais au-delà des différences régionales, le monde dans son ensemble est en train de s’industrialiser : il y a donc de plus en plus de gens qui meurent de maladies liées au vieillissement.

Avant de mourir et après leur retraite, ces personnes consomment des quantités immenses de ressources, ce qui pourrait devenir un poids énorme pour une population mondiale qui, en moyenne, vieillit.

Y a-t-il d’autres projets en cours au Church Lab dont nous devrions être au courant ?

Historiquement, nous sommes aussi acteurs d’une autre révolution : celle qui consiste à déchiffrer l’ADN. Ce que les gens oublient parfois, c’est que tous ces traitements –génétiques et autres –dépendent de plus en plus de notre capacité à déchiffrer nos génomes.

Les plus optimistes affirmaient que cette révolution allait prendre entre six décennies et six siècles. En réalité, cela n’a pris que six ans. Comme l’évolution du CRISPR, qui est aujourd’hui en marche depuis trois ans, la nouvelle génération du séquençage génétique, une autre révolution, a pris environ six ans : mon entreprise vient de l’annoncer, il faut aujourd’hui 199 $ pour une analyse complète du génome et un conseil génétique, contre trois milliards de dollars au départ. Il ne s’agit pas de données brutes, mais bien de leur interprétation.

Les choses continueront probablement sur cette voie, et cette technologie s’appliquera sans doute à la connaissance de l’environnement, des virus, et des organismes vivants. Nous ne savons pas si une toux ou un éternuement donné est hautement pathogène ou complètement non-pathogène. Cette révolution analytique pourrait être aussi importante, voire plus importante que les usages thérapeutiques dont nous sommes en train de parler.

Un article a été publié dans The Economist à votre sujet en 2014 : il avait pour titre « Bienvenue dans mon génome ». Vous aviez rendu votre génome public, et vous permettiez à tout un chacun d’aller y farfouiller… Comment se passe le projet, et avez-vous pu convaincre beaucoup de personnes de faire preuve d’autant de générosité ?

Beaucoup de nos projets visent à fournir une feuille de route. Peu importe qui est couvert de gloire, qui obtient les financements. Nous voulons simplement montrer ce qui est possible. Depuis 10 ans maintenant, nous luttons pour défendre cette idée de partage des données – non seulement avec les personnes qui ont donné leur temps et leur dossier médical en tant que patient, mais aussi avec le monde entier.

Si toute la population mondiale avait son génome dans un coffre à la maison, personne n’en bénéficierait. L’idée de partager ces informations semblait étrange il y a 10 ans, mais elle est aujourd’hui d’utilité générale.

Quel que soit l’état d’avancement du Personal Genome Project en lui-même (il s’est aujourd’hui étendu au monde entier, et à de nombreux pays comme le Canada, l’Angleterre, la Corée, l’Autriche etc.), ce qui compte ce sont les conséquences qu’il a eues sur la recherche médicale dans son ensemble : le partage est aujourd’hui devenu la norme, alors qu’il était jusque-là l’exception.

C’est extrêmement important, car c’est ce qui nous permettra de déterminer les connexions entre les gènes, les environnements et les traits, ce qui nous aidera à obtenir une meilleure médecine préventive pour tous. Plutôt que d’attendre et de réagir en cas de métastase, par exemple, nous allons trouver de plus en plus de méthodes permettant d’éviter entièrement le développement du cancer.

La plupart des gens ne meurent pas du cancer. Nous aimerions faire en sorte que plus personne ne développe jamais de cancer plutôt que de dire aux personnes affectées « nous avons un traitement qui coûte plusieurs milliers de dollars et qui sera capable de prolonger votre vie dans des conditions terribles pendant deux ou trois mois supplémentaires. » C’est pourtant sur ce genre de traitements que la plupart des recherches oncologiques se concentrent, et que la plupart des fonds sont investis. Nous devons nous pencher sur les corrélations et sur les causes dans la population.

Vous êtes fondateur ou co-fondateur de nombreuses entreprises. Pouvez-vous nous en dire plus à ce sujet ?

Il y en a environ neuf qui seront lancées cette année et 12 (selon leurs performances) qui en sont à la phase de l’incubateur. Nous avons un excellent incubateur à Harvard, le Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering. Il aide à prendre un bon départ sans trop avoir à s’inquiéter du soutien financier. Il est possible de tester des idées, et puis de se lancer dans le calme.

Parmi les entreprises entièrement lancées, on compte Warp Drive Bio, qui fabrique des produits chimiques à petites molécules qui ont évolué dans la nature, dans la guerre entre les bactéries et les champignons, mais peuvent être utilisés pour lutter contre diverses maladies humaines.

Editas vient d’entrer en Bourse – elle fournit des traitements utilisant l’édition génomique pour toute une gamme de maladies humaines, infectieuses ou héréditaires.

Etes-vous également co-fondateur d’Editas ?

Oui. Jennifer Doudna et moi-même tentions de cofonder une entreprise d’édition génomique. Nous avons recruté trois cofondateurs supplémentaires. J’ai aussi travaillé avec elle sur Caribou, qui a ensuite cofondé Intelia, qui est la deuxième des trois entreprises basées à Cambridge.

Avez-vous des intérêts financiers dans ces entreprises ?

Oui, chez Intelia, Editas et Warp Drive Bio… en réalité, dans toutes les entreprises que j’ai fondées. Je prends beaucoup de précautions pour être transparent en matière de conflits d’intérêt : tout est dit clairement sur mon site web, dans mes discours et dans mes articles.

Il semble que la technologie génétique pourrait être un avantage immense pour l’humanité. Ce que je retire de notre conversation aujourd’hui est que nous devons faire preuve de prudence, mais en tirer le maximum. Dans l’ensemble, c’est un progrès.

Oui. Je ne pense pas que nous devrions assouplir nos protocoles pour les tests de sécurité et d’efficacité, mais je suis d’accord avec tout ce que vous avez dit. Faire preuve de prudence, comme nous l’avons toujours ou presque toujours fait, et nous concentrer sur la prévention si possible, parce que c’est vraiment là que l’impact peut être le plus important. [NDLR : Le potentiel de l’édition génomique vous attend… dans NewTech Insider. Dans cette lettre d’investissement dédiée aux nouvelles technologies, Ray Blanco a sélectionné une biotech qui a développé une technologie unique d’édition génomique. Une technologie qui a déjà fait ses preuves en guérissant des patients humains et qui pourrait bientôt être autorisée en Europe et aux Etats-Unis. N’attendez pas trop pour la découvrir… dans NewTech Insider]

Eoin Tracy

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