CRISPR : L’homme le plus important qu’il nous ait été donné d’interviewer

Rédigé le 27 mars 2017 par | Nouvelles technologies Imprimer

Aujourd’hui, je vous propose un entretien avec George Church. Il est professeur de génétique à l’école de médecine de Harvard, ce qui serait en soi une raison suffisante de l’interviewer, mais il est aussi l’une des personnes les plus importantes que nous ayons eu l’occasion d’interroger. Il est en effet en partie responsable du développement du CRISPR, la nouvelle méthode d’édition génomique qui est en train d’ouvrir la voie à une toute nouvelle ère de la biotechnologie.

Pour la première fois de l’Histoire, nous pouvons éditer les gènes avec une précision extrême : une large gamme de maladies génétiques pourrait ainsi être traitée ou guérie. Sa technique permet aussi l’édition génomique germinale, et ce quel que soit l’organisme concerné : les semences pour l’agriculture ou même nos propres enfants. Ces changements persisteront chez la descendance des organismes modifiés. Nous laisserons notre trace sur la vie, à jamais.

Vous êtes l’un des principaux développeurs de la technologie d’édition génomique CRISPR-Cas9. Pouvez-vous nous décrire la technologie et nous dire comment elle a été développée ?

Elle fonctionne déjà dans la nature, et sert à tuer les virus qui envahissent les bactéries en leur permettant de se souvenir des invasions précédentes. Pour ce faire, elles conservent une petite partie de l’ADN du virus envahisseur : il est ensuite très facile pour la bactérie, de reprogrammer une machine à découper, la nucléase CRISPR. C’est ce qui se passe dans la nature.

Petit à petit, l’humain a adapté ce mécanisme. Nous nous sommes rapidement tourné vers l’édition : au lieu de tuer des virus, nous souhaitions éditer l’ADN avec une grande précision – pas comme un éléphant dans un magasin de porcelaine, en taillant dedans –en remplaçant l’ADN.

Deux groupes ont annoncé y être parvenus en janvier 2013 : le mien et celui d’un ancien doctorant de mon équipe, Feng Zhang, devenu enquêteur indépendant au Broad Institute.

Il est rapidement devenu évident que contrairement à certaines technologies, qui sont compliquées, celle-ci serait simple. Il aurait été impossible de le prévoir. La technologie peut facilement être adaptée à d’autres organismes une fois que l’on a compris comment l’adapter à des humains, ce qui a été la première étape.

Pouvez-vous expliquer les conséquences et les utilisations potentielles de cette technologie, aujourd’hui et dans l’avenir ?

Les applications des nouvelles méthodes d’édition génomique sont logiquement similaires à celles des outils traditionnels du génie génétique. Il y a notamment l’agriculture : plantes, animaux et, dans une certaine mesure, les micro-organismes comme les champignons.

Cette technologie peut aussi être utilisée pour lutter contre les infections ou les virus, comme c’est le cas dans la nature. Elle est déjà utilisée pour lutter contre la leucémie et le VIH/SIDA. Je suis très général, et je parle de l’édition génomique dans son ensemble, pas seulement du CRISPR.

Elle peut être utilisée pour les xénogreffes – la greffe sur l’humain d’organes de porcs – ou encore pour faire en sorte de rendre les organismes résistants aux virus…

Enfin, elle peut être utilisée pour le « gene drive« , qui permet de modifier des populations sauvages à faible coût et avec une précision impressionnante pour lutter contre la malaria, la dengue, la maladie de Lyme, etc.

Vous parlez de l’application de la technologie d’édition génomique dans la lutte contre le cancer et le VIH. Il y a-t-il d’autres domaines de la médecine humaine où des avancées sont possibles ?

La thérapie génique est un vaste domaine qui inclut généralement, habituellement, l’insertion de nouveaux gènes. Il est aussi possible d’utiliser des méthodes d’édition plus précises pour retirer et insérer, et c’est là que le CRISPR entre en scène.

Les essais cliniques sont en cours pour 2 000 traitements génétiques, et beaucoup d’entre eux guérissent déjà des patients. Cela ne veut pas dire qu’ils ont été autorisés pour une utilisation généralisée.

Par exemple, des essais cliniques sont en cours pour faire en sorte de traiter certaines formes de cécité. La cécité a des causes génétiques que ce type de traitement peut guérir. Il faut généralement agir très tôt, chez les jeunes enfants par exemple. Les patients plus âgés pourront peut-être voir la lumière mais ils ne pourront pas l’interpréter, ni interpréter l’immobilité, parce que leurs cerveaux seront déjà trop développés et pourraient avoir du mal à s’adapter.

Il y a aussi la lutte contre divers agents infectieux, comme les virus de l’hépatite, ou contre les maladies sanguines qui provoquent des anémies hémolytiques… la liste est longue. Des milliers de gènes sont si bien compris qu’il suffit parfois d’une simple consultation génétique pour identifier les mutations et les maladies génétiques qui en découlent. Mais ce qu’offre une technologie comme CRISPR ce n’est pas simplement d’identifier l’origine de la maladie mais d’intervenir aussi bien en amont qu’en aval – soit d’empêcher la transmission d’une maladie génétique, soit de la réparer une fois que l’enfant est né. [NDLR : Dans NewTech Insider, Ray Blanco vous recommande une des nombreuses biotech qui développent des traitements reposants sur l’édition génomique. Pourquoi elle ? Parce que contrairement à ces concurrentes, cette biotech a réussi à démontrer l’efficacité de son traitement en soignant plusieurs patients. Une bioech plus que prometteuse, une véritable pépite et qui est à retrouver dans NewTech Insider…]

Cette méthode ouvre aussi la voie à de nombreux dangers et de potentiels inconvénients. Pouvez-vous nous parler des risques liés au CRISPR, comme par exemple le risque d’erreurs d’édition ?

Presque tous les traitements ont des effets collatéraux, des répercussions sur autre chose que la cible prévue. C’est le cas des médicaments à petites molécules, des médicaments à base de protéines… et de CRISPR.

La différence est qu’il existe des programmes informatiques pour vous aider à comprendre la cible du CRISPR. En les utilisant correctement, vous pouvez trouver un endroit où il n’est pas possible de se tromper de cible. De plus, il existe des méthodes pour changer l’enzyme utilisées dans la méthode CRISPR, ce qui permet de le rendre nettement plus spécifique. Avec tout cela, on finit par être en mesure de trouver des solutions qui permettent de rendre la quantité de dommages collatéraux indétectable.

Cela ne veut pas dire qu’ils ne sont pas détectables dans le cadre d’expériences en laboratoire. Ils ne seront pas indétectables si l’on commence à traiter un milliard de patients, ou un milliard d’animaux, ou de plantes. Mais nos corps mutent constamment en raison des radiations, des produits chimiques, des chimiothérapies etc. CRISPR est très très loin au bas de la liste des mutations, très loin après les mutations spontanées. Et puis, on peut le diriger… le risque reste donc très hypothétique.

Un risque qui m’inquiète plus que les mutations collatérales est le risque systémique : que la technologie fonctionne comme on s’y attend, mais qu’elle ait des ramifications inattendues. C’est la raison pour laquelle tous les nouveaux traitements doivent traverser des essais cliniques autorisés par la FDA ou l’Agence européenne des médicaments. On vérifie que les résultats que nous avons obtenus lors des essais sur les animaux ont bien les conséquences attendues chez l’humain en termes de sécurité et d’efficacité.

Il y a aussi un risque que les parents, à l’avenir, souhaitent des bébés sur mesure. De futurs parents pourraient décider de sélectionner les caractéristiques de leurs enfants à naître. Selon vous, quel est le niveau de risque ?

Là encore, c’est le risque inhérent à toute nouvelle technologie. Les parents ont un grand pouvoir de décisions sur la vie de leur enfant – dans tous les domaines, de la santé à l’éducation. Cette technologie ne fera pas exception.

Dans tous les cas, les conséquences possibles de ce genre de sélection sont connues – et débattues. Généralement, le plus difficile est de revenir sur des changements qui paraissent le plus attrayants à la société. Pour nous y préparer, il faudra avoir le genre de conversation que nous avons en ce moment même. Il ne faut pas se limiter à une technologie donnée, mais parler des manières dont un parent peut influer sur la vie de ses enfants.

Vous n’avez pas l’air paniqué par cette idée de bébé-sur mesure.

Soyons clair : toutes les nouvelles technologies me font peur. Tester leur sécurité doit être la première priorité.

Mais nombre d’autres technologies devraient nous inquiéter tout autant. Et puis il y a des normes. Nous avons l’agence américaine de protection de l’environnement (EPA), l’administration américaine des denrées alimentaires et du médicament (FDA), et leurs équivalents dans le monde entier, qui imposent un contrôle et posent les limites.

Malgré tout, c’est vrai, je suis très loin d’être tranquille. Et je veux que tout le monde s’inquiète –mais cette inquiétude doit être utilisée pour rendre une technologie comme CRISPR plus sûre.

L’édition génomique est dans l’ensemble considérée comme une bonne chose pour l’humanité. Les choses sont plus controversées, par contre, pour l’édition germinale. Votre collègue Eric Lander a déclaré lors d’une récente conférence que l’édition génomique ne serait utilisée que dans de rares cas et qu’il était nécessaire de faire preuve de prudence avant d’apporter des changements permanents au patrimoine génétique. Êtes-vous d’accord ?

Je pense que ce qu’une personne considère comme rare peut s’avérer être très commun. Dire qu’une chose est rare peut nous rendre moins prudents, plus complaisants. Comme je l’ai dit, cela m’inquiète beaucoup : en affirmant que cela reste rare, on ne reconnaît pas les forces qui peuvent être en place sur le marché.

Il existe par exemple en ce moment de très nombreuses maladies génétiques qui peuvent avoir des conséquences très graves, comme la maladie de Tay-Sachs. Dans l’immense majorité des cas, quand les enfants sont affectés, c’est parce que les parents sont porteurs.

Aujourd’hui, lorsque deux parents savent qu’ils sont des porteurs sains, un test prénatal est effectué à chaque grossesse. Dans environ un quart des cas, les parents doivent choisir s’ils souhaitent mettre fin à cette grossesse. Et c’est évidemment une décision difficile.

Une alternative pourrait être d’utiliser le génie génétique pour modifier le sperme du père et faire en sorte qu’aucune interruption médicale de grossesse ne soit plus jamais nécessaire.

Il pourrait même être possible de réduire le nombre de fausses couches en réduisant le risque de mutations génétiques ou de malformations. Cette dernière possibilité concernerait un très grand nombre de couples et permettraient de répondre à un besoin médical mais aussi social, celui de réduire le nombre de morts prénatales.

En éditant le sperme du père, la moitié des enfants naîtront porteurs – le gène ne disparaîtra pas – tandis que la moitié ne le s seront pas. Les porteurs comme les non-porteurs ne développeront pas la maladie… mais les gènes seront toujours présents.

Eric Lander souhaite faire preuve de prudence avant d’apporter des changements permanents au patrimoine génétique. Quel est votre point de vue ?

Je pense que la prudence est nécessaire dans tous les cas, un point c’est tout. Nous ne voulons pas faire preuve de complaisance et penser que si nous pouvons évaluer le patrimoine génétique, nous sommes à l’abri. Les conséquences sur la société sont nombreuses, sans qu’il soit nécessaire de toucher au patrimoine génétique.

Nous pourrions éliminer une maladie ou une caractéristique particulière, ou la modifier grâce à l’ingénierie sans pour autant changer la fréquence d’apparition de ce type d’ADN. Peu importe qu’il en existe une seule copie ou deux. On peut beaucoup influencer l’aspect d’une population sans modifier le nombre de personnes qui ont une copie donnée d’un type d’ADN.

Ce que j’essaye de dire, c’est qu’il ne fait pas preuve d’assez de prudence. Selon lui, nous devons simplement nous inquiéter de ce qui est susceptibles de modifier le patrimoine génétique. Pour moi, nous devons nous inquiéter bien en amont de cela.

Il faut parfois des siècles avant que les conséquences ne soit ressentie sur le patrimoine génétique ; mais l’on peut, en quelques années, modifier les traits d’une population – j’entends par là les caractéristiques exprimées. On exerce tous types de pressions, liées à l’éducation ou aux dynamiques de groupe, pour faire en sorte que les enfants se tiennent bien dans une salle de classe. Sans affecter leur patrimoine génétique, on peut avoir des répercussions majeures sur leur comportement à l’école, ou ailleurs. La prudence ne suffit absolument pas.

Nous devons donc faire attention à toutes les étapes.

Oui. Et ce ne sont pas que les lignées germinales : c’est somatique. En réalité, l’aspect somatique m’inquiète nettement plus – c’est-à-dire la manière dont nous pratiquons actuellement la médecine.

Admettons que vous développiez une thérapie génique pour réduire le déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. C’est une idée raisonnable : notre population vieillit, un traitement est extrêmement attrayant.

Certes pour l’instant, nous comprenons mal le fonctionnement du cerveau, des facultés cognitives et de l’intelligence. Mais d’importantes découvertes ont été récemment faites sur le fonctionnement du cerveau de certains animaux, comme les souris. Ces expériences vont être étendues au cerveau humain, et nous pouvons alors espérer de grands progrès dans cette compréhension dans les années à venir.

Une thérapie génique agissant sur le cerveau pourrait aussi être utilisée sur des personnes qui gagnent leur vie grâce à leur intellect, et qui souhaitent l’améliorer. Vous voyez le problème.

Tout ceci peut être fait sans utiliser les lignées germinales, mais se répandre nettement plus rapidement qu’elles. Il faut 20 ans par génération pour que les lignées germinales se répandent. La technologie dont je vous parle pourrait se généraliser en un an. Voilà la différence entre l’héritage culturel et l’héritage ADN. L’héritage culturel fait beaucoup plus peur et nécessite une surveillance beaucoup plus attentive.

La suite de l’interview de George Church sera à retrouver dans une prochaine Quotidienne !

Eoin Tracy

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